Anlässlich des zweiten Internationalen Workshops „Nutrients & Food Supplements in Europe – Regulatory Issues” stellten wir in Kurzform die Historie der Nutzen-Risiko-Debatte zu Isoflavonen vor. Paolo Vergano (FratiniVergano European Lawyers, Brüssel) sprach dann über die verfügbaren juristischen Optionen im Zusammenhang mit dem internationalen Handel.Aspekte des Nutzens und Risikos sojahaltiger Produkte werden aktuell auf der Ebene der EFSA diskutiert. Trotz guter klinischer Daten, welche die hormonelle Sicherheit und die klinischen Effekte der Isoflavone belegen, ist eine negative Meinung abzusehen. Die Meinungsäußerungen der EFSA und die Zusammensetzung der Arbeitsgruppen können vor dem Europäischen Gerichtshof kaum angegriffen werden, weil die EFSA offiziell keine Entscheidungen fällt – auch wenn negative Meinungen sofortige ökonomische Konsequenzen in Form von de facto-Handelsverboten mit sich bringen. Es ist möglich, die Entscheidung der EU-Kommission anzugreifen, aber dies wäre recht langwierig und hätte wenig Aussicht auf Erfolg. In Fällen, in denen durch eine negative Meinung der EFSA der internationale Handel beeinträchtigt ist, könnte das Schlichtungsverfahren der WTO eine vielversprechendere Option darstellen, noch dazu innerhalb eines vernünftigen Zeitraumes.

Einleitung

Isoflavone, sekundäre Pflanzeninhaltstoffe die natürlicherweise in Nahrungsquellen wie Soja oder Rotklee vorkommen, werden derzeit in zwei Arbeitsgruppen der EFSA diskutiert: während das NDA-Panel den Wortlaut der eingereichten Health-Claims untersucht, betrachtet eine Arbeitsgruppe des AMU-Panels das mögliche Risiko, das mit der Einnahme von Isoflavonen verknüpft ist.

Die Zufuhr von Isoflavonen mit der Nahrung ist mit einer großen Zahl gesundheitlicher Vorteile verbunden: ein hoher Isoflavonkonsum korreliert mit weniger Beschwerden der Wechseljahre wie zum Beispiel Hitzewallungen, weniger Osteoporose, weniger kardiovaskulären Erkrankungen oder weniger Verlust kognitiver Funktionen im höheren Lebensalter. Soja und die darin enthaltenen Isoflavone korrelieren ebenfalls mit einer Prävention hormonabhängiger Krebsformen wie Uterus- oder Brustkrebs (McCarty 2006). Isoflavone werden allgemein als „Phyto-Estrogene“ bezeichnet, weil ihr Wirkmechanismus darin besteht, dass sie an den Estrogen-beta-Rezeptor (ER-β) binden und diesen aktivieren. Die Bezeichnung ist aber irreführend, weil Isoflavone nicht wie Estrogen wirken. Unter den Bedingungen, wie sie im menschlichen Organismus vorliegen, fehlt ihnen die Fähigkeit, den Estrogen-alpha-Rezeptor (ER-α) zu aktivieren. Während das Hormon selbst durch die Aktivierung von ER- α wichtige hormonelle Signalwege wie zum Beispiel die Proliferation von hormonabhängigen Brust- und Uterusgeweben auslöst, kann die Funktion des beta-Rezeptors als die eines Wächters vor überschießenden Estrogene Effekten betrachtet werden (Heldring et al. 2007).

Die Aktivierung des ER-β durch Isoflavone ist vermutlich auch der wichtigste Wirkmechanismus bei der Anwendung von Sojaextrakten für die Linderung von Wechseljahresbeschwerden als Alternative zur Hormonersatztherapie (HET) oder deren ernährungsphysiologische Unterstützung. Die Ergebnisse der Women’s Health Initiative (WHI-Studie) haben Zweifel an der Sicherheit der Hormonsubstitution in den Wechseljahren aufkommen lassen. Bei Frauen unter Hormongabe berichteten die Autoren über einen Anstieg des relativen Risikos für Schlaganfall um 41 %, Herzinfarkt um 29 %, Thrombosen um 50 % und Brustkrebs um 26 % (Rossouw et al. 2002). Infolgedessen wurden alle Arten estrogener Verbindungen unter Generalverdacht gestellt, darunter auch die Isoflavone, obwohl es hätte klar sein müssen, dass die unerwünschten Effekte über ER-α und nicht über ER-β vermittelt werden. Der Verdacht eines Risikos durch Einnahme von Isoflavonen wurde scheinbar bestätigt, als Sojazubereitungen und isolierte Isoflavone einer Testung in Modellen für krebsfördernde hormonelle Effekte unterzogen wurden (Helferich et al. 2008).

Allerdings werden die diesbezüglichen Modelle für die Situation im menschlichen Organismus für irrelevant erachtet, weil die Testbedingungen sehr artifiziell sind, und, neben anderen Faktoren, durch das völlige Fehlen eines funktionierenden Immunsystems, von zirkulierenden Estrogenen und von Estrogen-beta-Rezeptoren in den transplantierten menschlichen Krebszellen gekennzeichnet sind (Messina und Wu 2009). Darüber hinaus gestattet das Modell in Nagern Blutspiegel freier Isoflavone in Mengen, welche die im Menschen selbst nach extrem hohen Isoflavondosen erreichbaren Spiegel bei Weitem übersteigen (Setchell 2009). Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass bereits geringfügige Veränderungen der experimentellen Bedingungen das Versuchsergebnis von Krebsförderung auf krebspräventive Effekte verändern können (Zhou et al. 2004).

Klinische Sicherheit der Isoflavone

Hinweise auf mögliche unerwünschte Effekte müssen ernst genommen werden. Die Regeln für die Bewertung eines Risikos erfordern aber auch, dass die aus Tierexperimenten oder in vitro-Studien abgeleiteten Effekte mit klinischen Beobachtungen korreliert werden. Dies mag mit neu entwickelten Arzneistoffen nicht möglich sein, aber angesichts der sehr hohen Zahl von Publikationen über die Anwendung von Isoflavonen am Menschen kann diese Naturstoffgruppe nicht als „neu“ betrachtet werden. Entsprechend können hypothetische unerwünschte Effekte nicht einfach nur als Tiermodellen extrapoliert werden – das Risiko sollte sich zumindest in der dokumentierten Anwendung an hunderttausenden von Frauen mit Exposition gegenüber Soja und isolierten Isoflavonen widerspiegeln. Bis heute bestätigen aber die klinischen Studien und die darin erhobenen Sicherheitsparameter kein hormonelles Risiko der Isoflavone – eher das Gegenteil: die Studien weisen auf signifikante Schutzeffekte gegen die Entstehung hormonabhängiger Krebsarten hin (Marini et al. 2008; Maskarinec et al. 2009; Schmidt 2009; Wu et al. 2008). Die einzige Studie, die als Hinweis auf Hyperplasien des Endometriums interpretiert wurde (Unfer et al. 2004), zog aus verschiedenen Gründen Kritik auf sich. Einer der Hauptschwächen war die Beobachtung einiger Fälle von Hyperplasien des Endometriums in der Isoflavongruppe, aber keines einzigen Falles in der Placebogruppe. Aufgrund der bekannten Rate von spontanen Hyperplasien des Endometriums muss das völlige Fehlen solcher Ereignisse in menopausalen Frauen nach 5 Jahren Placebobehandlung als medizinische Anomalie betrachtet werden (Legault et al. 1998; Messina 2009). Tatsächlich deuten die in mindestens 24 Studien nach täglicher Gabe von 35-132 mg Isoflavonen über die Zeitdauer von bis zu 3 Jahren publizierten Daten (Schmidt 2009) auf protektive Effekte der Isoflavone in Hinblick auf Endometriumkrebs (Messina 2008).

Offizielle Sicherheitsbewertungen der Isoflavone

Unmittelbar nach Veröffentlichung der Ergebnisse der WHI-Studie bezüglich der Hormontherapie wurde die Sicherheit der Isoflavone als „Phyto-Estrogene“ offiziell vom UK Committee of Toxicology bewertet. Im Jahr 2003 veröffentlichte das COT eine gründliche Analyse unter dem Titel „Phytoestrogens and health”. Darin wurde darauf hingewiesen, dass die Tierversuche widersprüchliche Ergebnisse liefern, dass aber die Daten am Menschen auf krebsprotektive Effekte hindeuten. Das COT forderte mehr und bessere Humandaten – Daten, die mittlerweile zur Verfügung stehen.

Auf die Bewertung des COT folgte im Jahr 2005 eine Analyse der französischen AFSSAPS (Französische Agentur für die Sicherheit von Gesundheitsprodukten), veröffentlich unter dem Titel „Security and benefits of dietary phytoestrogens: Recommendations“. Diese sehr detaillierte Bewertung betrachtete Isoflavone bis zu einer Dosis von mindestens 60 mg/Tag als sicher. Die Agentur wies darauf hin, dass für Schlussfolgerungen mit höheren Dosen nicht genügend Daten vorlägen.

Im November 2006 analysierte die deutsche Senatskommission für Lebensmittel „Isoflavone als Phytooestrogene in Nahrungsergänzungsmitteln und diätetischen Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke“. Mit dieser Analyse wurde die Frage neu formuliert. Während frühere Bewertungen sich auf die Frage konzentrierten, ob es Hinweise darauf gibt, dass Isoflavone ein Risiko darstellen könnten, lautete die Fragestellung nunmehr ob es ausreichend Hinweise dafür gibt, ein (hypothetisches) Risiko auszuschließen. Aus wissenschaftlicher Sicht ist dies ein wesentlicher Unterschied. Während die Wissenschaft die Existenz eines Effektes beweisen kann, wird sie nie dessen Abwesenheit definitiv belegen können.

Die SLKM stellte fest, dass das Potenzial für negative Effekte nicht ausreichend untersucht worden sei, weil Isoflavone ja theoretisch die gleichen krebsfördernden Effekte wie Estrogen haben könnten. Diese Hypothese wurde sofort vom deutschen Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) aufgegriffen. Das BfR veröffentlichte im April 2007 eine Stellungnahme, dass „isolierte Isoflavone nicht ohne Risiko“ seien. Dieses Urteil basierte in erster Linie auf der Annahme eines Effektes der Isoflavone am ER-α. Das BfR wies darauf hin, dass auf der Basis von Extrapolationen aus tierexperimentellen Daten brustverändernde Effekte der Isoflavone nicht ausgeschlossen werden könnten. Das BfR gab aber keine klinischen Belege zur Unterstützung der Behauptung krebsfördernder Effekte – mit Ausnahme der bereits erwähnten Studie am Endometrium (Unfer et al. 2004).

Konfrontiert mit den vielen feherlhaften dargestellten Fakten in dem Bericht korrigierte das BfR in einer neuen Version vom November 2007 die Aussage ER-α-vermittelter Effekte der Isoflavone zu ER-β-Effekten. Das BfR zog aus dieser Korrektur aber nicht die logischen Konsequenzen: die Argumente, mit denen die Hypothese eines Risikos verteidigt werden, basieren nach wie vor auf der Annahme ER-α-vermittelter Effekte, und auf der Extrapolation aus Tiermodellen mit ER-α-vermitteltem Krebswachstum. Viele der Fehler im Text sind bis heute nicht korrigiert.

Die Debatte mit dem BfR führte letztlich zu einer „wissenschaftlichen Diskussion“ auf Einladung des BfR – eine bemerkenswert einseitige Diskussion, die nicht nach den üblichen wissenschaftlichen Standards geführt wurde. Die eingeladenen Sprecher wurden vom BfR handverlesen, und praktisch nur Gegnern von Soja (vor allem diejenigen, welche die tierexperimentellen Daten geschaffen hatten) erhielten das Recht zu sprechen. Da es keine echte Diskussion gab, erhielt das BfR aus dieser Veranstaltung die „Bestätigung“ seines Standpunktes. Seither wurde das BfR nicht müde, die Medien über die Gefahren des Sojakonsums zu informieren. Die wissenschaftliche Diskussion lässt sich aber nicht so einfach abstellen. So wurden seither mehrere Symposien zu Sicherheit und Nutzen von Soja abgehalten, und zwar mit echten wissenschaftlichen Positionsdarstellungen und Diskussionen. Das wichtigste dieser Symposien fand im Mai 2009 in Mailand statt, organisiert durch den Council for Responsible Nutrition (CRN). Es fand in Anwesenheit von Vertretern der EFSA statt (Messina et al. 2009; Schmidt 2009). Auf diesen Symposien wurden der Nutzen und die möglichen Risiken auch im Licht der experimentellen und klinischen Forschungsdaten diskutiert. Es wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass auf der Basis der verfügbaren Daten die Anwendung von Isoflavonen in Mengen, welche der üblichen Tageszufuhr in asiatischen Ländern entsprechen, für die menschliche Gesundheit als sicher und nutzbringend betrachtet werden müssen.

Bewertung von Sicherheit und Health-Claims durch die EFSA

Mittlerweile war die Frage der Sicherheit von Soja und Isoflavonen auf die europäische Ebene verlagert worden, indem der EFSA auf Anforderung „einiger EU-Mitgliedsstaaten“ – wahrscheinlich unter der Führung des deutschen BfR, das einen solchen Schritt in seinen öffentlichen Statements angekündigt hatte – das Mandat zur Bewertung der Sicherheit von Isoflavonen gegeben wurde. Es wurde eine Arbeitsgruppe gegründet, mit der Aufgabe, die verfügbaren wissenschaftlichen Daten auszuwerten. Die Entscheidung der Arbeitsgruppe war ursprünglich für Dezember 2009 angekündigt, wurde aber kürzlich auf Dezember 2010 verschoben. Eines der Mitglieder der Arbeitsgruppe (der nach den Protokollen mittlerweile keine aktive Rolle mehr spielt) war Klaus Richter vom deutschen BfR, und damit eine der Personen, die für das belastende BfR-Statement verantwortlich zeichnen. Es ist schwer zu erkennen, wie unter solchen Umständen eine unparteiische Bewertung erreicht werden soll.

 

Können Meinungen der EFSA angefochten werden?

Eine negative Meinung der EFSA wird einen unmittelbaren Effekt auf den Markt von Soja und davon abgeleiteten Zubereitungen haben. Es stellt sich daher die Frage, ob eine Meinung der EFSA zu Sicherheit und Nutzen der Isoflavone angefochten werden kann. Einem juristischer Einspruch gegen negative EFSA-Statements beim Europäischen Gerichtshof ist allerdings nur wenig Erfolgschancen einzuräumen. Es gab bereits drei Gerichtsverhandlungen gegen Meinungen der EFSA beim Europäischen Gerichtshof (EuGH), zwei davon Klagen gegen wirtschaftliche Verluste als Folge der Übernahme der jeweiligen EFSA-Meinung. Diese Anträge wurden vom EuGH nicht zur Verhandlung zugelassen (Beschlüsse vom 17 Juni 2008, Fallnummern T-312/06, T-397/06 und T-311/06), weil die EFSA lediglich Meinungen vertritt, nicht aber juristisch bindende Entscheidungen fällt. Obwohl der EuGH zugestand, dass die EU-Kommission normalerweise in ihrer Entscheidung die Meinung der EFSA übernimmt, sieht das Gesetz nirgendwo vor, dass die Kommission gezwungen sei, sich an die Meinung der EFSA zu halten. Weil aber die EU-Kommission zumindest theoretisch das Recht hat, EFSA-Meinungen nicht zu folgen, sind diese kaum anfechtbar. Ausschließlich die Entscheidung der EU-Kommission kann als letzer Schritt des Verfahrens betrachtet werden.

EU-Entscheidungen (z.B. Kommissionsbeschlüsse zur Genehmigung oder Ablehnung von gesundheitsbezogenen Claims für Lebensmittel) können innerhalb von zwei Monaten nach Publikation der Maßnahme beim EuGH angefochten werden, wobei Interimsmaßnahmen oder Schadensersatz angestrebt werden können. Der Weg durch die Instanzen braucht aber viele Jahre, was sich kleine und mittlere Unternehmen wahrscheinlich nicht werden leisten können.

Kann die Ernennung von Experten durch die EFSA angefochten werden?

Hinsichtlich der Sicherheit der Isoflavone hat die EFSA beschlossen, dass vorbereitende Arbeit erforderlich ist, bevor die Aufgabe dem zuständigen EFSA-Panel übertragen werden kann – daher auch die Bildung einer Arbeitsgruppe, deren Aufgabe es ist, der EFSA-Leitung bis Ende 2010 einen Bericht über mögliche Risiken und den gesundheitlichen Nutzen von Isoflavonen vorzulegen. Wie es scheint, sind in dieser Arbeitsgruppe aber auch Mitglieder, die bereits von vorn herein die Entscheidung gefällt haben, dass Isoflavone ein größeres Risiko darstellen. Es erscheint unklar, wie diese Experten zu einer unabhängigen und politisch unverfälschten Schlussfolgerung gelangen sollten.

Es ist aber wenig erfolgversprechend, die Zusammensetzung der Arbeitsgruppe allein auf der Basis früherer Aussagen zum Thema anzufechten. Die Erklärung von Interessenskonflikten, die jeder Experte ausfüllen muss, besagt, dass eine „hohe Qualität wissenschaftlicher Expertise naturgemäß auf früher gemachten Erfahrungen beruht, und dass aus diesem Grund ein Interesse an der Sache nicht gleichbedeutend mit einem Interessenskonflikt ist“. In der Vergangenheit ist das GMO-Panel der EFSA (das Panel für gentechnisch modifizierte Organismen) im gegenteiligen Sinne wegen möglicher Interessenskonflikte kritisiert worden: das Panel wurde beschuldigt, „alles abzusegnen, das von der agro-Biotechnologie kommt, und das mit Unterstützung der Europäischen Kommission“. Entsprechend gibt es ein berechtigtes Interesse, in den Panels und Arbeitsgruppen nicht nur positive Stimmen zu haben. Wenn auch die Zusammensetzung der Arbeitsgruppe nicht direkt angegriffen werden kann, ist es doch möglich, eine Petition beim EU-Parlament einzureichen, und darauf hinzuweisen, dass die Wahl der Experten keine unverfälschte Entscheidung zulassen könnte.

Das WTO-Schlichtungsverfahren

Eine potenzielle negative Entscheidung der EFSA und der Europäischen Kommission zur Sicherheit der Isoflavone würde zu einem de facto-Handelsverbot mit isoflavonhaltigen Zubereitungen führen. Eine solche Entscheidung würde aber höchstwahrscheinlich mit den Handelsregeln der WTO kollidieren, insbesondere weil die größten Hersteller von Sojaextrakten außerhalb der EU angesiedelt sind. Generell können Handelsbarrieren nur dann aufrecht erhalten werden, wenn eine Gefahr für die Verbrauchersicherheit durch die Verwendung des entsprechenden Produktes eindeutig nachgewiesen werden kann. Hersteller aus nicht-EU-Staaten, die durch solche Handelsbeschränkungen einen wirtschaftlichen Schaden erleiden, können in Zusammenarbeit mit ihren Regierungen einen Verstoß gegen die Handelsregeln der WTO aufbringen. Im Falle der Sojaextrakte könnte dies zum Beispiel für Extrakthersteller aus den vereinigten Staaten oder Israel der Fall sein. Das WTO-Schlichtungsverfahren kann nur durch WTO-Mitgliedsstaaten und nicht durch private Parteien angerufen werden.

Im Vergleich zu einem Einspruch beim EU-Gerichtshof hat das WTO-Schlichtungsverfahren den Vorteil, dass die Verfahrensweise klar geregelt ist, und Entscheidungen in einer vorbestimmten Zeitspanne zu fällen sind. Als allgemeine Regel sollten nicht mehr als 9 Monate zwischen der Einrichtung des Panels und der Verabschiedung des Panel-Berichtes vergehen. Wird Einspruch gegen den Bericht eingelegt, ist der von der WTO vorgegebene Zeitrahmen 12 Monate. Aktuell beträgt die durchschnittliche Dauer des WTO-Schlichtungsverfahrens auf Panel-Ebene ca. 14 Monate.

Es ist keineswegs ungewöhnlich, das WTO-Schichtungsverfahren anzurufen, und die Erfolgsaussichten sind nicht schlecht, noch dazu innerhalb eines vernünftigen Zeitrahmens. Das System wurde bereits in ähnlichen wissenschaftlichen Fragen der Sicherheit erfolgreich angewandt. Da die Meinungen der EFSA einen unmittelbaren wirtschaftlichen Effekt haben, ohne dass in der EU-Rechtsprechung realistische Möglichkeiten bestehen, dagegen vorzugehen, könnte das Schlichtungsverfahren der WTO in der Tat ein vielversprechender Ausweg sein.

Download: Vortragsfolien: Soy Isoflavones - Current status, pittfalls and opportunities. 2nd International Workshop Nutrients & Food Supplements in Europe – Regulatory Issues, Brüssel, 3. Dezember 2009.

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